Korai karrierje
Simoncelli 2002-ben került a MotoGP-be, innentől egészen 2005-ig a nyolcadliteresek között versenyzett. 2002-ben egyébként megnyerte a 125-ösök Európa-bajnokságát. A vb-n a legjobb helyezése egy összetett ötödik hely volt. A géposztályban összesen 2 győzelmet aratott, egyet 2004-ben, egyet pedig 2005-ben. Utóbbi szezonban egyébként 5 dobogós helyet is szerzett, ez is nagyban hozzásegítette őt ötödik helyének megszerzéséhez.
250 cm3
A versenyző a negyedliteresek közé 2006-ra került fel, a Gilera csapatához. Első szezonja nem sikerült túl jól, legtöbbször a hetedik és a tizedik hely között végzett. Legjobb eredménye egy hatodik hely volt. Sokáig az év újonca címért is versenyben volt, ám végül 7 ponttal kikapott Shuhei Aoyamától. A 2007-es szezonja hasonló volt az előzőhöz, ugyanúgy a tizedik helyen végzett, dobogós helyezés nélkül.
A 2008-as idény már jobban alakult számára, azután, hogy megnyerte az olasz nagydíjat Álvaro Bautista előtt, még ötször állhatott a dobogó legfelső fokára. Ezekkel együtt összesen 12-szer állhatott fel a dobogóra, és végül 281 ponttal végzett az összetett első helyén. A vb-címét a maláj nagydíjon biztosította be, miután a harmadik helyen végzett.
2009-ben még maradt a negyedliteresek között. Szezon közben bejelentették, hogy 2010-től a királykategóriában fog versenyezni, a Gresini Racing színeiben. Csapattársa Marco Melandri lesz, aki már korábban versenyzett a csapatnál. Az idénye rosszul kezdődött, ugyanis az első versenyt egy, a tesztek során összeszedett sérülés miatt ki kellett hagynia. A második versenyen, bár elindult, csak tizenhetedik lett. Később aztán fokozatosan felzárkózott az élmezőnyhöz, négy futammal a világbajnokság vége előtt a harmadik helyen áll Aojama és Bautista mögött.
Superbike
2009. szeptember 21-én Simoncelli Mugellóba utazott, hogy az Aprilia Superbike-motorját tesztelje. Jól ment, ugyanis csak négy tizeddel maradt el a teszten győztes Michel Fabriziótól. A hét szerdáján hivatalosan is bejelentették, hogy indulni fog a Superbike vb imolai versenyén, ahol a sérült Sinya Nakanót fogja helyettesíteni.
